Ervas Naturais e Saúde Cognitiva

Limitações dos tratamentos convencionais demandam pesquisas com ervas

A demência é uma doença neurodegenerativa que causa deficiências progressivas na memória e aprendizado, funções executivas e atividades diárias. Existem mais de 47,5 milhões de pessoas com demência no mundo todo, e 7,7 milhões de novos casos são adicionados a esse montante a cada ano. O risco aumentado para demência vascular (DV) é associado à obesidade, hipertensão, doenças cardiovasculares e acidentes cerebrovasculares(ex: ‘derrame’). A DV é responsável por 10 a 15% de todos os casos de demencia em países industrializados e 30% dos casos de demência em regiões menos desenvolvidas do mundo, e é a segunda forma de demência mais prevalente depois da Doença de Alzheimer (DA). Cerca de 40% dos casos de demência vascular também apresentam patologia neurodegenerativa de DA, representando o tipo mais comum de demência mista.

Agentes farmacológicos dxisponíveis, como inibidores de colinesterase e antagonistas de receptores de glutamato são úteis em alguns casos de DA mas apresentam eficácia limitada em relação à DV. O resultado disse é que muitas pessoas com DV estão usando ervas e outras abordagens de medicina complementar e alternativa (MCA) como acupuntura, nutracêuticos, yoga, tai chi, e musicoterapia. 

Muitas ervas usadas na medicina chinesa têm sido investigadas isoladas e em diferentes combinações por seus efeitos benéficos potenciais em sintomas de DA e DV, incluindo Ginkgo biloba, Huperzia serrata, Curcuma longa, Panax ginseng, Panax notoginseng, A Bacopa monnieri, Salvia miltiorrhiza, Crocus sativus, and Camellia sinensis. Veja abaixo uma revisão concisa dos estudos sobre ervas chinesas isoladas e fórmulas herbais complexas chinesas sendo investigadas por seus benefícios potenciais de melhorar a cognição em adultos saudáveis e indivíduos com demência.  

Ervas isoladas são benéficas mas limitadas

Descobertas recentes sugerem que extratos de Ginkgo biloba melhoram o aprendizado e a memória em modelos animais de DV. Grandes estudos placebo-controlados e metanálises de estudos com critérios rigorosos de inclusão corroboram que o extrato de G. biloba diminui a taxa de declínio cognitivo, nas funções executivas e no comportamento em indivíduos diagnosticados com DA e DV. Mecanismos de ação propostos para a melhora no funcionamento cerebral promovida pelo G. biloba , que resultam em melhorias na memória e funcionamento cognitivo incluem diminuição da atividade de macrófagos próinflamatórios, melhora no fluxo sanguíneo, diminuição da atividade do fator de ativação de plaquetas ( o que reduz o risco de derrame), produção reduzida de corticosteróides e aumento na captação de glicose, aumento na proliferação de células-tronco neurais, acelerando a plasticidade sináptica após lesões cerebrais, reduzindo o colesterol livre circulante, e reduzindo a produção cerebral da proteína precursora de  &beta amilóides.

A Curcuma longa (turmeric) tem sido usada por séculos na medicina chinesa, hindu e Ayurvedica para diversos transtornos médicos incluindo pancreatite, artrite, câncer e transtornos inflamatórios, neurodegenerativos e digestivos. Estudos com animais e in vitro sugerem que os benefícios e melhorias cognitivas a curcumina são baseados em múltipos mecanismos e ação, incluindo a inibição da peroxidação lipídica, removendo espécies reativas de oxigênio, inibição a ativação de NF-kB e em suas atividades antinflamatórias. A curcumina também pode se ligar diretamente a pequenas espécies de beta amilóides para bloquear a agregação e a formação de emaranhados fibrilares. Em um teste clínico randomizado de 24 meses com 36 pacientes com DA e leve a moderada, e curcumina (2 e 4gm/dia) vs placebo apresentaram mudanças não significativas equivalentes na cognição e na memória. Estes achados podem ser causados em parte pela baixa biodisponibiidade da preparação de curcumina usada no estudo. 

Achados em estudos com animais sugerem que os constituintes bioativos do Panax ginseng podem mehorar a cognição e memória em pacientes com demência. O ginsenosídeo Rg5 reduz o amiloide-β e a atividade da colinesterase, e o ginsenosideo Rg3 promove a degradação do peptídeo  β-amilóide através de aumento na expressão gênica. O Panax ginseng também pode diminuir a pressão e melhorar a circulação sanguínea aumentando a vasodilatação. Dois testes abertos de 12 semanas sugerem que o ginseng pode melhorar a cognição em indivíduos diagnosticados com DA. Em dois testes pequenos recentes indivíduos diagnosticados com DA que receberam P. ginseng em doses de 4,5 e 9gm/dia, apresentaram melhoras significativas na cognição e memória. Achados de dois pequenos testes placebo-controlados sugerem que o  Panax notoginseng melhora o fluxo sanguíneo cerebral e melhora a memória em indivíduos diagnosticados com DV.  

A Bacopa monnieri (Brahmi) tem efeitos neuroprotetores e atividade antioxidantee funciona na remoção de radicais livres e pode aumentar o fluxo sanguíneo cerebral. Esta erva é amplamente utilizada na medicina Ayurvedica para problemas de memória. Estudos sobre benefícios de melhorias cognitivas desta erva em adultos saudáveis e indivíduos com DA estão atuamente em andamento. 

O açafrão(Crocus sativus) é usado na medicina chinesa como antidepressivo, antiespasmodico e anticatarral. Extratos contendo crocina apresenta propriedades antioxidantes e antiplaquetárias, e tem sido demonstradas como capazes de melhorar o aprendizado e memória em modelos animais de demência. Em um teste clínico randomizado duplo-cego de 22 semanas em pacientes de DA randomizados para açafrão 30mg/day e o inibidor de colinesterase donepezil 10mg/day mostraram melhorias comparáveis na cognição, enquanto o açafrão foi melhor tolerado. Em um teste duplo-cego de 16 semanas pacientes com AD que receberam açafrão responderam significativamente melhor do que o grupo placebo.

O chá de (A Camellia sinensis) é amplamente consumida para a saúde, e contém a epigalocatequina-3-galato (EGCG), que tem efeitos neuroprotetores mediados por efeitos anti-inflamatórios, seu papel como bloqueador de radicais livres, entre outros. Indivíduos que bebem chá frequentemente podem apresentar um risco reduzido de desenvolver DA. Dois estudos prospectivos mostraram que o consumo regular de chá verde em idosos é associado a um risco relativamente menor de declínio cognitivo e demência. 

Achados de estudos com ervas isoladas na demência são limitados por números pequenos de amostras em testes clínicos individuais, qualidade metodológica pobre e duração curta dos estudos. Além disso, a concentração de ingredientes bioativos no plasma de muitas ervas isoladas pode ser muito baixa para ter efeitos benéficos, sugerindo que as melhorias observadas na cognição podem ser relacionadas a interações sinérgicas entre dois ou mais constituintes bioativos. A medicina chinesa e outros sistemas asiáticos de medicina frequentemente empregam combinações de ervas, possivelmente resultando em interações sinérgicas entre ingredientes bioativos individuais que podem atacar de maneira mais efetiva doenças com etiologias complexas como a DA e a DV. Um método de pesquisa inovador chamado de análise de sistema a sistema foi recentemente aplicado ao estudo de interações sinérgicas complexas em formulas. 

A promessa das fórmulas complexas de ervas

Somente alguns estudos tem sido feitos com fórmulas complexas de ervas na DV. Enquanto alguns reportam achados positivos, a significância dos achados é limitada pelo tamanho pequeno do estudo e falhas metodológicas. Uma revisão sistemática de 2012 de estudos com fórmulas herbais complexas em DV reportaram que a maioria das formulas examinadas resultaram em melhorias significativamente maiores no funcionamento executivo quando comparadas a medicamentos convencionais ou placebos. Quatro estudos nos quais medicamentos herbais foram combinados com medicamentos convencionais reportaram melhor funcionamento cognitivo comparados aos medicamentos convencionais sozinhos, porém, a significância desses achados é limitada por falhas metodológicas sérias. Uma metanálise mais recente incluiu 24 testes clínicos randomizados (todos conduzidos na china) em indivíduos diagnosticados com DV. Em uma análise de subgrupo, intervenções herbais complexas de ervas chinesas melhoraram significativamente o funcionamento cognitivo quando comparado ao piracetam (em 10 estudos) ou placebos (em 3 estudos). Indivíduos recebendo medicamentos herbais apresentaram melhorias maiores nas atividades diárias comparado àqueles tratados com piracetam. Porém, como nos estudos acima, a significância dos achados foi limitada por falhas metodológicas.  

Esforços em andamento para desenvolver uma fórmula complexa para demência vascular

Em resposta aos desafios acima por cerca de uma década, um esforço colaborativo está em andamento entre a Academia de Chinesa de Ciências Médicas e a Universidade do Oeste de Sidney para desenvolver uma fórmula herbal complexa padronizada para o tratamento da DV. A fórmula, chamada de SLT, contém preparações padronizadas de Ginkgo biloba (ginkgo), Panax ginseng (ginseng), e Crocus sativus (saffron) em forma de extrato. 

A proporção ótima de constituintes bioativos e a dosagem ótima de SLT foram determinadas através de uma série de estudos com animais. Testes préclínicos demostraram uma melhora significativa no aprendizado e memória, marcadores de neuropatologias e atividade antioxidanteem modelos animais de demência. No momento da escrita, grandes estudos de fase III estavam em andamento para estabelecer a eficácia em indivíduos diagnosticados com DV. Achados cumulativos de testes pré-clínicos têm demonstrado diversos benefícios cerebrovasculares do SLT, incluindo diminuição das areas focais de danos por isquemia/reperfusão cerebral, diminuição da agregação de plaquetas e aumento da atividade de bloqueio de radicais livres.. 

Individuos tratados com SLT ou placebo apresentam o mesmo risco de efeitos adversos. Em um pequeno teste RCT de 1 semana, 16 adultos saudáveis randomizados para o SLT apresentaram melhoras na memória de trabalho. Em um pequeno estudo de fase II indivíduos diagnosticados com DV provável randomizados para SLT mostraram melhora significativamente maior no funcionamento cognitivo, e um subgrupo apresentou aumento do fluxo sanguíneo em regiões do cérebro associadas com a memória, e processamento auditivo e da fala. Um segundo estudo de fase II de 12 meses com 325 indivíduos com DV provável demonstrou melhoras cognitivas similares, nenhum dos estudos de fase II reportaram eventos adversos sérios relacionados ao SLT. No momento da escrita dois testes multicêntricos de fase III estão em andamento. Com confirmação pendente por estudos de fase III, a SLT pode emergir como um tratamento herbal baseado em evidências para o tratamento da DV, um transtorno degenerativo para o qual não existe tratamento efetivo atualmente. 

Referências:

1. Chang et al Herbal Medicine for theTreatment of Vascular Dementia: An Overview of Scientific Evidence 2016)
2. Dementia Fact Sheet, World Health Organization, 2016.
3. N. Kalaria, G. E. Maestre, R. Arizaga et al., “Alzheimer’s disease and vascular dementia in developing countries: prevalence, management, and risk factors,” The Lancet Neurology, vol. 7, no. 9, pp. 812–826, 2008.
4. K. A. Nolan, M. M. Lino, A. W. Seligmann, and J. P. Blass, “Absence of vascular dementia in an autopsy series from a dementia clinic,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 46, no. 5, pp. 597–604, 1998.
5. M. R. Farlow, M. L. Miller, and V. Pejovic, “Treatment options in Alzheimer’s disease: maximizing benefit, managing expectations,” Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, vol. 25, no. 5, pp. 408–422, 2008.
6. D. A. Levine and K. M. Langa, “Vascular cognitive impairment: disease mechanisms and therapeutic implications,”Neurotherapeutics, vol. 8, no. 3, pp. 361–373, 2011.
7. H. Shim, “Vascular cognitive impairment and post-stroke cognitive deficits,” Current Neurology and Neuroscience Reports, vol. 14, no. 1, article 418, 2014.
8. P. C. Chan, Q. Xia, and P. P. Fu, “Ginkgo biloba leave extract: biological, medicinal, and toxicological effects,” Journal of Environmental Science and Health. Part C, Environmental Carcinogenesis & Ecotoxicology Reviews, vol. 25, no. 3, pp. 211–244, 2007.
9. J. Wang, W. Chen, and Y. Wang, “A ginkgo biloba extract promotes proliferation of endogenous neural stem cells in vascular dementia rats,” Neural Regeneration Research, vol. 8, no. 18, pp. 1655–1662, 2013.
10. L.-Y. Zhang and Y.-L.Wang, “[Effects of EGb761 on hippocampal synaptic plasticity of vascular dementia rats],” Chinese journal of applied physiology, vol. 24, no. 1, pp. 36–40, 2008.
11. Z.-X. Yao, Z. Han, K. Drieu, and V. Papadopoulos, “Ginkgo biloba extract (Egb 761) inhibits amyloid production by lowering free cholesterol levels,” Journal of Nutritional Biochemistry, vol. 15, no. 12, pp. 749–756, 2004.
12. M. Hrehorovsk´a, J. Burda, I. Domor´akov´a, and E. Mech´ırov´a, “Effect of Tanakan on postischemic activity of protein synthesis machinery in the rat brain,” General Physiology and Biophysics, vol. 23, no. 4, pp. 457–465, 2004.
13. P.-O. Koh, “Gingko biloba extract (EGb 761) prevents cerebral ischemia-induced p70S6 kinase and S6 phosphorylation,” American Journal of Chinese Medicine, vol. 38, no. 4, pp. 727–734, 2010.
14. S. Saleem, H. Zhuang, S. Biswal, Y. Christen, and S. Dor´e, “Ginkgo biloba extract neuroprotective action is dependent on heme oxygenase 1 in ischemic reperfusion brain injury,” Stroke, vol. 39, no. 12, pp. 3389–3396, 2008.
15. B. Spinnewyn, N. Blavet, and F. Clostre, “[Effects of ginkgo biloba extract on a cerebral ischemia model in gerbils],” Presse Medicale, vol. 15, no. 31, pp. 1511–1515, 1986.
16. M.-N. Rocher, D. Carr´e, B. Spinnewyn et al., “Long-term treatment with standardized Ginkgo biloba Extract (EGb 761) attenuates cognitive deficits and hippocampal neuron loss in a gerbil model of vascular dementia,” Fitoterapia, vol. 82,no. 7, pp. 1075–1080, 2011.
17. W.-Z. Li,W.-Y.Wu, H. Huang, Y.-Y.Wu, and Y.-Y. Yin, “Protective effect of bilobalide on learning and memory impairment in rats with vascular dementia,” Molecular Medicine Reports, vol. 8, no. 3, pp. 935–941, 2013.
18. L. S. Schneider, “Ginkgo biloba extract and preventing Alzheimer disease,” JAMA, vol. 300, no. 19, pp.2306–2308,2008.
19. R. Ihl, M. Tribanek, N. Bachinskaya, and Gotaday Study Group, “Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial,” Pharmacopsychiatry, vol. 45, no. 2, pp. 41–46, 2012.
20. S. Gauthier and S. Schlaefke, “Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761_ in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials,” Clinical Interventions in Aging, vol. 9, pp. 2065–2077, 2014.
21. M.-S. Tan, J.-T. Yu, C.-C. Tan et al., “Efficacy and adverse effects of Ginkgo Biloba for cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 43, no. 2, pp. 589–603, 2015.
22. Y. Wang, L.-Q. Huang, X.-C. Tang, and H.-Y. Zhang, “Retrospect and prospect of active principles from Chinese herbs in the treatment of dementia,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 31, no. 6, pp. 649–664, 2010.
23. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, G. M. Cole, D. L. Masterman, and J. L. Cummings, “A potential role of the curry spice curcumin in Alzheimer’s disease,” Current Alzheimer Research, vol. 2, no. 2, pp. 131–136, 2005.
24. F. Yang, G. P. Lim, A. N. Begum et al., “Curcumin inhibits formation of amyloid oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 7, pp. 5892–5901, 2005.
25. J. M. Ringman, S. A. Frautschy, E. Teng et al., “Oral curcumin for Alzheimer’s disease: tolerability and efficacy in a
26. 24-week randomized, double blind, placebo-controlled study,” Alzheimer’s Research andTherapy, vol. 4, no. 5, article 43, 2012.
27. S. Chu, J. Gu, L. Feng et al., “Ginsenoside Rg5 improves cognitive dysfunction and beta-amyloid deposition in STZ induced memory impaired rats via attenuating neuroinflammatory responses,” International Immunopharmacology, vol. 19,no. 2, pp. 317–326, 2014.
28. H. Yang, J. Zhang, R. M. Breyer, and C. Chen, “Altered hippocampal long-term synaptic plasticity in mice deficient in the PGE2 EP2 receptor,” Journal of Neurochemistry, vol. 108, no. 1, pp. 295–304, 2009.
29. J.-X. Liu, W.-H. Cong, L. Xu, and J.-N. Wang, “Effect of combination of extracts of ginseng and ginkgo biloba on acetylcholine in amyloid beta-protein-treated rats determined by an improved HPLC,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 25, no.9, pp. 1118–1123, 2004.
30. J. Shi, S. Zhang, M. Tang et al., “The 1239G/C polymorphism in exon 5 of BACE1 gene may be associated with sporadic Alzheimer’s disease in Chinese Hans,” American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics, vol. 124, no. 1, pp. 54–57, 2004.
31. Y. Sun, J. Ke, N. Ma, Z. Chen, C. Wang, and X. Cui, “[Effects of root rot on saponin content in Panax notoginseng],” Zhong yao cai = Zhongyaocai = Journal of Chinese medicinal materials, vol. 27, no. 2, pp. 79–80, 2004.
32. K.-T. Choi, “Botanical characteristics, pharmacological effects and medicinal components of Korean Panax ginseng CA Meyer,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 29, no. 9, pp. 1109–1118, 2008.
33. J.-H. Heo, S.-T. Lee, K. Chu et al., “An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease,” European Journal of Neurology, vol. 15, no. 8, pp. 865–868, 2008.
34. S.-T. Lee, K. Chu, J.-Y. Sim, J.-H. Heo, and M. Kim, “Panax ginseng enhances cognitive performance in Alzheimer disease,” Alzheimer Disease and Associated Disorders, vol. 22, no. 3, pp. 222–226, 2008.
35. J.-H. Heo, S.-T. Lee, M. J. Oh et al., “Improvement of cognitive deficit in Alzheimer’s disease patients by long term treatment with Korean red ginseng,” Journal of Ginseng Research, vol. 35, no. 4, pp. 457–461, 2011.
36. J. Tian, “Ginseng may improve memory in stroke dementia patients,” in Proceedings of the American Stroke Association Meeting, Augusta, Canada, 2003.
37. Q. F.Gui,Y.M.Yang, S. H. Ying, andM. M. Zhang, “Xueshuantong improves cerebral blood perfusion in elderly patients with lacunar infarction,” Neural Regeneration Research, vol. 8, no. 9, pp. 792–801, 2013.
38. A. Russo and F. Borrelli, “Bacopamonniera, a reputed nootropic plant: an overview,” Phytomedicine, vol. 12, no. 4, pp. 305–317, 2005.
39. S. K. Bhattacharya, A. Bhattacharya, A. Kumar, and S. Ghosal, “Antioxidant activity of Bacopa monniera in rat frontal cortex, striatum and hippocampus,” Phytotherapy Research, vol. 14, no. 3, pp. 174–179, 2000.
40. A. Russo, A. A. Izzo, F. Borrelli, M. Renis, and A. Vanella, “Free radical scavenging capacity and protective effect of Bacopa monniera L. on DNA damage,” Phytotherapy Research, vol. 17, no. 8, pp. 870–875, 2003.
41. N. Kamkaew, C. N. Scholfield, K. Ingkaninan, N. Taepavarapruk, and K. Chootip, “Bacopa monnieri increases cerebral blood flow in rat independent of blood pressure,” Phytotherapy Research, vol. 27, no. 1, pp. 135–138, 2013.
42. C. Stough, A. Scholey, V. Cropley et al., “Examining the cognitive effects of a special extract of Bacopa monniera (CDRI08: Keenmind): a review of ten years of research at Swinburne University,” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol. 16, no. 2, pp. 254–258, 2013.
43. C. K. Stough, M. P. Pase, V. Cropley et al., “A randomized controlled trial investigating the effect of Pycnogenol and Bacopa CDRI08 herbal medicines on cognitive, cardiovascular, and biochemical functioning in cognitively healthy elderly people: theAustralian ResearchCouncil Longevity Intervention (ARCLI) study protocol (ANZCTR12611000487910),” Nutrition Journal, vol. 11, article 11, 2012.
44. K. Abe and H. Saito, “Effects of saffron extract and its constituent crocin on learning behaviour and long-term potentiation,” Phytotherapy Research, vol. 14, no. 3, pp. 149–152, 2000. H. Hosseinzadeh and T. Ziaei, “Effects of Crocus sativus stigma extract and its constituents, crocin and safranal, on intact memory and scopolamine−induced learning deficits in rats performing the Morris water maze task,” Journal of Medicinal Plants, vol. 5, no. 19, pp. 40–50, 2006.
45. H. Hosseinzadeh and H. R. Sadeghnia, “Safranal, a constituent of Crocus sativus (saffron), attenuated cerebral ischemia induced oxidative damage in rat hippocampus,” Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol. 8, no. 3, pp.394–399, 2005.
46. S. W. Jessie and T. P. Krishnakantha, “Inhibition of human platelet aggregation and membrane lipid peroxidation by food spice, saffron,”Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 278, no. 1, pp. 59–63, 2005.
47. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., “A 22-week, multicenter, randomized, double-blind controlled trial of Crocus sativus in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer’s disease,” Psychopharmacology, vol. 207, no.4, pp.637–643, 2010.
48. S. Akhondzadeh, M. S. Sabet, M. H. Harirchian et al., “Saffron in the treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a 16-week, randomized and placebo-controlled trial,” Journal of Clinical Pharmacy andTherapeutics, vol. 35, no. 5, pp. 581–588, 2010.
49. S. A. Mandel, T. Amit, L. Kalfon, L. Reznichenko, and M. B. H. Youdim, “Targeting multiple neurodegenerative diseases etiologies with multimodal-acting green tea catechins,” Journal of Nutrition, vol. 138, no. 8, pp. 1578S–1583S, 2008.
50. A. B. Sharangi, “Medicinal and therapeutic potentialities of tea (Camellia sinensis L.)—a review,” Food Research International, vol. 42, no. 5-6, pp. 529–535, 2009.
51. M. Noguchi-Shinohara, S. Yuki, C. Dohmoto et al., “Consumption of green tea, but not black tea or coffee, is associated with reduced risk of cognitive decline,” PLoS ONE, vol. 9, no. 5, Article ID e96013, 2014.
52. H. Wagner and G. Ulrich-Merzenich, “Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals,” Phytomedicine, vol. 16, no. 2-3, pp. 97–110, 2009.
53. X. Zhou, S. W. Seto, D. Chang et al., “Synergistic effects of Chinese herbal medicine: a comprehensive review of methodology and current research,” Frontiers in Pharmacology, vol. 7, article 201, 2016.
54. K. Iwasaki, S. Kobayashi, Y. Chimura et al., “A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of the Chinese herbal medicine ‘Ba Wei Di Huang Wan’ in the treatment of dementia,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 52, no. 9, pp. 1518–1521, 2004.
55. K. Nagata, E. Yokoyama, T. Yamazaki et al., “Effects of yokukansan on behavioral and psychological symptoms of vascular dementia: an open-label trial,” Phytomedicine, vol. 19, no. 6, pp. 524–528, 2012.
56. S. C. Man, K. W. Chan, J. Lu, S. S. Durairajan, L. Liu, and M. Li, “Systematic review on the efficacy and safety of herbal medicines for vascular dementia,” Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2012, Article ID 426215, 22 pages, 2012.
57. D. Gong, J. Xu, and Y. Fan, “Meta-analysis of clinical trials of oral Chinese herbal prescriptions for treatment of vascular dementia based on mini mental state examination scores,” European Journal of Integrative Medicine, vol. 7, no. 2, pp. 108–117, 2015.
58. L. Xu, W. Cong, C. Wei, and J. Liu, “Effects of Weinaokang (SLT) on dysmnesia in micemodels,” Pharmacology and Clinics of Chinese Materia Medica, no. 6, pp. 60–62, 2007.
59. L. Xu, J.-X. Liu, W.-H. Cong, and C.-E. Wei, “[Effects of Weinaokang capsule on intracephalic cholinergic system and capability of scavenging free radicas in chronic cerebral hypoperfusion rats],” Zhongguo Zhongyao Zazhi, vol. 33, no.5, pp. 531–534, 2008.
60. W. H. Cong, J. X. Liu, and L. Xu, “Effects of extracts of Ginseng and Ginkgo biloba on hippocampal acetylcholine and monoamines in PDAP-pV717I transgenic mice,” Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi, vol. 27, no. 9, pp. 810–813, 2007.
61. W.-H. Cong, B. Yang, L. Xu et al., “Herbal extracts combination (WNK) prevents decline in spatial learning and memory in APP/PS1 mice through improvement of hippocampal A plaque formation, histopathology, and ultrastructure,” Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, vol. 2012, Article ID478190, 9 pages, 2012.
62. S. Seto, A. Jenkins, H. Kiat, A. Bensoussan, J. Liu, and D. Chang, “Protective effects of a standardised herbal formulation,
63. Sailotong, on hydrogen peroxide (H2O2) induced damage in EA.HY926 Cells,” The Journal of Alternative and Complementary Medicine, vol. 22, no. 6, p. A35, 2016.
64. T. Li, H.-M. Liu, Y. Lu et al., “Aphase I tolerance and safety study of Sailuotong capsule,” Chinese Journal of NewDrugs, vol. 21,no. 1, pp. 62–67, 2012.
65. G. Z. Steiner, A. Yeung, J.-X. Liu et al., “The effect of Sailuotong (SLT) on neurocognitive and cardiovascular function in healthy adults: a randomised, double-blind, placebo controlled crossover pilot trial,” BMC Complementary and
66. Alternative Medicine, vol. 16, no. 15, 2016. J. Liu, D. Chang, D. Chan, J. Liu, and A. Bensoussan, “A randomised placebo-controlled clinical trial of a Chinese herbal medicine for the treatment of vascular dementia,” in Proceedings of the 2nd International Congress for Complementary Medicine Research, Munich, Germany, 2007.
67. D. Chang, B. Colagiuri, and R. Luo, Chinese Medicine used to Treat Dementia, Advances in Natural Medicines, Nutraceuticals and Neurocognition, CRC Press, 2013.